Filho do imigrante libanês Salim Farah Maluf e de Maria Estéfano Maluf, originários de Zahlé no Líbano, uma família de industriais que no início do século passado resolveu investir na América do Sul. No início fabricavam compensados e outros laminados prensados, quando fundaram a Eucatex, a maior empresa do setor madeireiro da América Latina. Maluf é neto de Miguel Estéfano, detentor de uma das maiores fortunas do estado de São Paulo nas décadas de 1930 e 1940. Estudou no Colégio São Luís, estabelecimento de ensino de padres jesuítas. Em sua juventude estudou piano por hobby.
Ingressou na política no movimento estudantil da Universidade de São Paulo, onde durante o curso de engenharia civil pela Escola Politécnica da Universidade de São Paulo fez parte do Grêmio dos Estudantes da Faculdade. Formou-se em 1954, passando a ser diretor-superintendente das empresas da família, que eram comandadas por seu irmão Roberto. Em 1955 casou-se com Sylvia Lutfalla, com quem tem quatro filhos e treze netos. De 1955 a 1967, Maluf trabalhou ininterruptamente como empresário.
Em 1964, tornou-se vice-presidente da Associação Comercial de São Paulo, sendo empossado em 30 de março, um dia antes da queda do presidente João Goulart. Neste período, iniciou a amizade com Delfim Netto, o mesmo que lhe indicaria para a presidência da Caixa Econômica Federal em 1967. Ao término de seu mandato sobre a entidade, foi nomeado Prefeito de São Paulo em 1969 e Secretário dos Transportes em 1971. Em 1976, foi eleito presidente da Associação Comercial de São Paulo e alcançou o Governo do Estado de São Paulo em 1979. Eleito Deputado Federal quatro vezes: Em 1982 e 2006, com a maior votação do país; e em 2010 e 2014. Eleito prefeito de São Paulo em 1992. Colecionou 10 derrotas: 4 para o governo paulista: 1986, 1990, 1998, 2002; 4 para a prefeitura da capital paulista: 1988, 2000, 2004, 2008; e 2 para a presidência da República: 1985 (indireta) e 1989. Maluf comemorou, em 2012, 45 anos de vida pública, tendo ocupado nesta seis cargos de alta relevância política que culminaram na corrente denominada Malufismo.